建武六年（公元30年）四月，刘秀率部来到长安，与建威大将军耿弇等七将军等人合兵一处，并命令他们借陇道伐蜀，实则最后试探隗嚣的心意。隗嚣见数十万汉军齐聚长安，并向自己借道伐蜀，顿时明白这不过是刘秀的“假途灭虢”之策，名为伐蜀，实则为夺取陇右而来，隗嚣当然不会束手待毙，遂直接和刘秀撕破脸皮，派遣大将王元据陇坻，伐木塞道，以阻汉军。
双方大军在陇坻展开激战，汉军因为受到地形的限制，最终大败而还，退出陇坻，隗嚣部将从后穷追猛打，汉军一路败退，惊慌失措之下，大量粮草辎重被夺取。汉军幸得马武断后，才得以将大部退下陇坻，免于全军覆没的结果。刘秀本以为，以长安的势力，要灭除隗嚣应该不是难事，遂率随从返回京师洛阳，坐镇指挥。哪知不久，汉军大败的消息就传到刘秀耳中。刘秀当机立断的令冯异、耿弇、吴汉等七部汉军再次部署，构成掎角之势，力保关中。
隗嚣部将挟陇坻大胜之威，挥师东进，欲进取关中的要地恂邑，恂邑为关中门户所在，历来为兵家必争之地。幸得冯异急速抢占恂邑，并击退了陇右军马。隗嚣见汉军有名将强兵前来支援，自知难以扩大战果，于是就此收兵。通过此次战役，刘秀认识到隗嚣部将的强悍；同时，隗嚣更深刻地认识到，如今刘秀可谓是树大根深，属下能人异士无数，以自己的实力，要彻底的击败刘秀，实在是难比登天。于是，隗嚣再次上书刘秀，婉言表明自己的苦衷，刘秀知道此刻的隗嚣依然还在借用托辞，遂回复隗嚣道：“今若束手，复遣恂弟归阙庭者，则爵禄获全，有浩大之福矣。吾年垂四十，在兵中十岁，厌浮语虚辞。即不欲，勿报”。意思即使说，如果隗嚣归汉，则功名利禄可得，否则，就不必多说了。隗嚣见此，知道自己难以与刘秀并存于世，遂遣使向西蜀公孙述称臣，公孙述遂封其为朔宁王。
此后，双方互有攻伐，总的来说，汉军一直占据着战争的主动权，建武六年（公元30年）冬，汉军在冯异的带领下，攻克了陇右要地略阳。建武八年（公元32年），双方又再次大战于略阳，为了夺回这一要地，隗嚣亲率数万大军攻城，汉军凭借坚固的城池，率部死守。眼看此一战，战局逐渐扩大，俨然成了决定陇右归属的关键战役。于是，刘秀亲临长安，以指挥平陇作战。
恰在此时，窦融部率步骑数万大军归汉，汉军兵不血刃便拥有了河西五郡，此地战略位置极为重要，与长安方面的汉军联合出击，便对陇右构了东西夹击之势。刹那见，陇右诸将闻刘秀大军之名，心惊胆战，他们知道，汉军就要全面控制陇右地区了，为了将来有一个出路，许多将领或明或暗的投降归汉，使得隗嚣的局势更加恶化，无奈之下，只得放弃略阳，退守西城（今甘肃天水西南）。
当此之时，洛阳附近的郡县，由于官吏腐败、民不聊生，便发生了民变，洛阳可是京师重地，关乎王朝的兴衰，而刘秀为了西征，朝中有能耐的文臣武将几乎倾巢而出。为了稳定洛阳的局面，刘秀不得不星夜兼程、东归洛阳，临行时，刘秀依然对陇右的局势不放心，对岑彭说道：“两城若下，便可将兵南击蜀虏。人苦不知足，既平陇，复望蜀。每一发兵，头须为白”，这就是“得陇望蜀”的典故。
汉军在刘秀走后，坚持进攻的态势，不久便围住了西城，将隗嚣困在其中，成了瓮中之鳖。眼看汉军胜券在握，却不料西城将士一直坚守不出，加上里面粮草充足，足以坚持半年之久，使得汉军久攻不下。数月之后，陇右大将行巡、王元、周宗等将领率五千余人来此救援，乘高卒至，击鼓大呼：“我军百万雄师即将来临啦！”
汉军猝不及防，未料到西蜀救兵会突至，一时之间，阵脚大乱，王元等人浴血奋战，最终护卫隗嚣突围出了西城。经过长时间的拉锯战，汉军虽没有一鼓作气拿下陇右，却使得隗嚣的人马与粮草损失极重，难以支持。建武九年（公元33年）春，隗嚣在忧愤中死去，其子无能，陇右局势江河日下，刘秀为了一举拿下陇右，再次亲临陇右一线，指挥平陇作战，这年十月，耿弇诸将很快就攻破落门，陇右诸将与隗嚣之子隗纯见大势已去，只能率部出降，自此，陇右成为刘秀攻取蜀中的重要平台，天下诸侯，只有公孙述上能够给予刘秀一些威胁。